胰岛素百年史:科学的胜利

这个夏天标志着自1921年5月17日,弗里德里克·班廷(Frederick Banting)在多伦多大学1开始胰岛素试验以来的100年。从以上时间轴发现,自古埃及首次记载糖尿病以来,这种疾病的鉴别诊断和疗法开发已有3500多年的历史了。在研发出第一剂胰岛素之前,1型糖尿病对患者而言无异于一种死刑。过去,1型糖尿病被称为胰岛素依赖型,或青少年糖尿病——因其发病主要见于儿童和年轻人。这是一种自身免疫性疾病,人体的免疫系统攻击自身的胰岛素分泌细胞,从而导致血糖升高或引发高血糖症。如果不加以治疗,将加重患者病情,甚至危及生命。

随着胰岛素的发现、给药,以及血糖监测的发展,糖尿病已经变得可控了。在消化糖或含糖物质(如碳水化合物)时,人体会释放胰岛素,从而刺激糖的分解代谢。胰岛素是一种多肽激素,由两条肽链组成(A链和B链),这两条肽链通过两个分子间二硫键和位于A链中的第三个分子内二硫键连接。它由胰腺中的朗格·汉斯氏岛(胰岛)的β细胞2产生,是第一个化学合成的蛋白质。正常情况下,其分泌比例足以用于代谢摄入的葡萄糖,然而,当血液中的葡萄糖(血糖)含量升高时,可能会引发一些事件,包括可导致昏迷的酮症酸中毒。酮症酸中毒源于缺乏足够的胰岛素,因此身体转而通过糖异生作用将脂肪转化为葡萄糖,从而导致酮类物质的堆积3。而低血糖症(或低血糖,胰岛素分泌过多导致血糖不足)如果不加以治疗,则会导致癫痫发作和意识不清。4

与1型糖尿病不同,2型糖尿病是由人体分泌胰岛素不足造成的,通常与不良的饮食习惯和生活方式有关。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂已被研发出来并批准通过每日皮下注射(SC)——艾塞那肽、利西那肽,或利拉鲁肽——来治疗2型糖尿病。其作用原理是通过给药来刺激患者体内分泌胰岛素。最近,杜拉鲁肽和索马鲁肽已被开发出来,也是属于胰高血糖素样肽-1受体激动剂用于每周皮下注射。作为一个重要的里程碑,口服索马鲁肽于2019年首次获批用于治疗2型糖尿病5,是口服肽药治疗糖尿病的一项重大成就。这给科学家们带来了希望,有一天他们可以研制出一种口服胰岛素来治疗1型糖尿病,而不是目前的注射胰岛素。有关胰岛素的其他进展包括其作用时间的延长(有助于预防夜间低血糖)、稳定性的提高和使用更为便捷。此外,Xeris Pharmaceuticals6和Zealand Pharma7最近获批了胰高血糖素抢救治疗方案(分别是胰高血糖素和达西高血糖素),正是糖尿病低血糖症发病病例(或低血糖)所急需的,胰高血糖素会触发肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖。故糖尿病研究前景看好。

参考资料:

1. https://insulin100.utoronto.ca/

2. https://www.cdc.gov/diabetes/basics/what-is-type-1-diabetes.html

3. https://www.diabetes.org/healthy-living/medication-treatments/blood-glucose-testing-and-control/hyperglycemia

4. https://www.niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/preventing-problems/low-blood-glucose-hypoglycemia

5. https://www.ajmc.com/view/efficacy-of-oral-semaglutide-the-pioneer-clinical-trial-program-and-implications-for-managed-care

6. https://xerispharma.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/xeris-pharmaceuticals-receives-us-fda-approval-gvoketm-glucagon

7. http://www.globenewswire.com/news-release/2021/03/22/2197267/0/en/Zealand-Pharma-Announces-FDA-Approval-of-Zegalogue-dasiglucagon-injection-for-the-Treatment-of-Severe-Hypoglycemia-in-People-with-Diabetes.html