塔兰托毒蛛毒液肽虎纹毒素-IV来抑制人类电压门控性钠离子通道hNav17的综合设计

很高兴能提供我们与杨森制药公司发表的以下研究的链接。这个故事涉及到一种肽的开发,该肽最初是从塔兰托毒蛛的毒液中提取的,用于慢性疼痛的潜在治疗。这种肽毒素被称为虎纹毒素-IV(HwTX-IV),是一种相对有效和有一定选择性的Nav1.7钠离子通道调节剂,是调节慢性疼痛的潜在靶点。我们近期在J. Biol. Chem.期刊上发表的文章,描述了我们为提高这种毒素对疼痛靶点的选择性所做的努力。请阅读下面的摘要或点击 超链接浏览文章。

摘要。

在美国,疼痛是一个重要的公共卫生负担,目前的治疗方法严重依赖阿片类药物,而这些药物往往疗效有限,并可能导致上瘾。在人类身上,电压门控性钠离子通道Nav1.7功能的丧失会导致中枢神经系统对疼痛不敏感,但不存在缺陷。因此,一种选择性Nav1.7拮抗剂的发现将提供一种无滥用倾向的止痛药,并将对副作用有所改善。虎纹毒素-IV,是塔兰托毒蛛毒液的一种成分,它能有效地阻断钠离子通道,是设计一个Nav1.7-选择性分子一种有吸引力的支架材料。为了确定虎纹毒素-IV序列改变的功能性影响,我们建立了一个包含373个点突变的文库,并对他们电压门控性钠离子通道Nav1.7和Nav1.2的活性进行了测试。然后我们结合有利的个体变化来产生组合突变体,这些组合突变体表现出Nav1.7钠离子通道效力(Glu-1-Asn, Glu-4-Asp, Tyr-33-Trp, Gln-34-Ser – Nav1.7 pIC50 = 8.1 ±0.08)的进一步改善,并比其它钠通道Nav异构体(Glu-1-Asn, Arg-26-Lys,Gln-34-Ser, Gly-36-Ile, Nav1.7 pIC50 = 7.2 ± 0.1, Nav1.2 pIC50 = 6.1 ± 0.18,Nav1.3 pIC50 = 6.4 ± 1.0)具有更高的选择性(Nav1.4钠通道在毒素浓度为3µM时失活,Nav1.5钠通道在毒素浓度为10µM时失活)。我们还在虎纹毒素-IV的部分位点替换了非编码氨基酸。基于这些结论,我们确定了抑制虎纹毒素的Nav1.7钠离子通道的关键决定因素,并提出一个虎纹毒素-IV与钠离子通道Nav1.7相互作用的模型。这些发现揭示了虎纹毒素参与Nav1.7阻滞的基本特征,并为进一步优化该分子提供了基础,也为开发一种安全有效的止痛药提供了依据。

http://www.jbc.org/content/early/2019/12/23/jbc.RA119.011318