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三重奏：胰岛素分泌中的激动剂

II型糖尿病是指体内胰岛素分泌不足，导致血糖水平升高。 如果不加以控制，血糖升高会导致一系列健康问题。肠促胰岛素，或肠肽，在胰岛素分泌过程中发挥着肠促胰岛素效应的作用。  在这些肠促胰岛素中，葡萄糖依赖性胰岛素多肽或胃抑制多肽（GIP）存在于上肠，而胰高血糖素样肽1（GLP-1）存在于下肠。 同时，胰高血糖素也参与其中。胰高血糖素受体（GCGR）触发肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖，帮助维持葡萄糖稳态。

激动剂通过与受体蛋白结合引发生物反应，并在给药后通过刺激胰岛素分泌发挥作用。激动剂通常是肽，但也可以是小分子。肽类激动剂通常是目标蛋白受体活性部分的变体或类似物，具有几个相似的氨基酸。 相反，拮抗剂会阻断反应。

单一激动剂

一些胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂或GLP-1Ras已被开发并批准用于治疗II型糖尿病（如艾塞那肽exenatide、利西那肽lixisenatide、利拉鲁肽liraglutide和司美鲁肽semaglutide）。这些药物都是单一激动剂，因为它们只作用于一种蛋白受体。

双重激动剂

替拉西肽Tirzepatide被认为是一种双重激动剂，因为它既是GIP也是GLP-1受体激动剂的分子。2 目前处于III期临床的马兹度肽Mazdutide是首个GLP-1R/GCGR双重激动剂。3这些双重激动剂有时也被称为 “双胰岛素”，因为它们的作用就像两种胰岛素合二为一。

三重激动剂

最后，三重激动剂可与所有三种受体结合： GIP、GLP-1和胰高血糖素受体。 这些也可称为三拮抗剂。目前正在进行临床试验的瑞他曲肽retatrutide就是三重激动剂的一个例子。4

参考文献

  1. Nauck MA, Meier JJ. 肠促胰岛素激素在健康和疾病中的作用. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb; 20 Suppl 1:5-21. doi: 10.1111/dom.13129. PMID: 29364588. Retrieved May 2022: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364588/
  2. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-lillys-mounjarotm-tirzepatide-injection-first-and
  3. Knerr PJ, Mowery SA, Douros JD, Premdjee B, Hjøllund KR, He Y, Kruse Hansen AM, Olsen AK, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Finan B. 下一代GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂使肥胖小鼠体重正常化。 Mol Metab. 2022 Sep;63:101533. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101533. Epub 2022 Jul 7. PMID: 35809773; PMCID: PMC9305623. Retrieved June 2023: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9305623/
  4. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-retatrutide-results-published-new-england-journal

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